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编译：仇健华、蓝海珍，校审：董榕

上海交通大学附属瑞金北院

肝素是体外循环心脏手术中最常用的抗凝剂肝素相关的凝血功能障碍是此类患者术后出血的重要原因，而肝素敏感性与术后出血的关系目前尚不清楚来自新疆医科大学第一附属医院麻醉科的马海平等近期在《Eur J Anaesthesiol》杂志上发表了一篇文章，探讨了体外循环心脏手术患者肝素敏感性与术后出血的关系。

术后出血是体外循环（cardiopulmonary bypass，CPB）手术最常见的并发症之一大约20%的患者在心脏手术后经历严重出血，5%需要做进一步的探查手术术后出血是心脏手术患者死亡的独立危险因素，与年龄、肾功能、CPB网络营销推广引流技术时间、低体温、手术类型和围术期凝血障碍等多种因素有关。

CPB期间的凝血管理，尤其是肝素相关的凝血障碍，是术后出血的重要因素肝素是目前在CPB手术中最常用的抗凝剂，它起效快，效果好，易用鱼精蛋白逆转，而且价格低廉全血活化凝血时间（activated clotting time，ACT）是监测肝素抗凝效果的标准参数，但给予同一剂量肝素后，不同患者的ACT可相差3到6倍。

尽管如此，在临床实践中，仍是对所有患者给予标准剂量的肝素（例如3mg/kg），忽略了个体差异作者认为围术期凝血障碍是心脏手术患者术后出血的主要因素，这种标准剂量的肝素可能无益肝素通过抗凝血酶III（antithrombin III，网络营销推广引流技术AT-III）和因子X（ factor X，FX）发挥作用。

既往研究表明，肝素敏感性的个体差异与AT-III基因多态性有关然而，无论是肝素敏感性的个体差异与术后失血之间的关系，还是与AT-III和FX的mRNA和血浆水平之间的关系都不清楚本研究旨在探讨肝素敏感性的根本原因，以及肝素敏感性与心脏手术患者术后失血的关系，为个体化、精确的抗凝管理提供依据。

此外，作者还探讨了AT-III和FX的mRNA和血浆水平是否对抗凝作用有影响 方法：病人纳入2016.1.1~2018.8.30在新疆医科大学附属第一医院接受心脏瓣膜置换手术的成人患者共195人纳入标准：。

（1）择期在CPB下行心脏瓣膜置换术的患者网络营销推广引流技术（2）年龄在18-65岁之间（3）欧洲心脏手术风险评估系统（EuroSCORE）中的低/中危患者（4）无血栓或血液病病史（5）术前凝血功能正常（6）签署知情同意

排除标准：（1）术前肝肾功能不全（2）长期营养不良或恶性肿瘤病史的患者（3）近期手术史（4）术前一周使用肝素或口服抗凝药，如阿司匹林、氯吡格雷、华法林或噻氯匹定等（5）术中输血超过10 U红细胞，或术中因大量失血需要输注冷沉淀或血小板的患者，因其可能会影响术后出血

（6）既往行过心脏手术（7）入组患者术后24小时内出血超过1200ml，或因术后出血需要紧急手术（8）有遗传病家族史、血源性感染疾病史或出血性疾病史（9）有精神疾病或不能配合的网络营销推广引流技术患者研究方案CPB下行心脏手术的患者，在麻醉诱导后行颈内静脉穿刺。

在肝素化之前从颈内静脉抽取8ml血样，0.5ml用于监测基础ACT，3.5ml送实验室测AT-III的活性，将2.5ml置于3.8%柠檬酸钠处理的真空采血管中，离心分离血浆，在-80℃储存，用于测量血浆AT-III和FX的水平。

再用1ml新鲜全血进行mRNA检测胸骨打开后，予初始剂量肝素2.5mg/kg，5min后测ACT若ACT＞480s，则不再给肝素若ACT＜480s，则追加肝素0.5mg/kg，5min后再测ACT，重复该步骤直至ACT＞480s。

CPB结束后，予鱼精蛋白1：1拮抗肝素在手术期间进行血气分析指导输血，维持血网络营销推广引流技术红蛋白（Hb）在10g/dl以上，根据临床出血情况输注新鲜冰冻血浆分组由于术前无法了解患者对肝素的敏感性，所有患者都接受标准剂量的肝素（2.5mg/kg），根据随后的ACT分为以下三组：

（1）A组：不敏感组（ACT＜480s）（2）B组：敏感组（480≤ACT≤750s）（3）C组：超敏组（ACT＞750s）  然后对数据进行分析，以评估各组术后出血的差异，以及该差异与肝素敏感性的关系。

此外还分析了各组AT-III和FX的mRNA和血浆水平的差异主要观察指标（1）术后24小时失血量（术后胸腔和心包引流）（2）初始剂量肝素后的肝素敏感性指数（2.5mg/kg）肝素敏感性指数=  次要观察指标

AT网络营销推广引流技术-III和FX的mRNA和血浆水平；AT-III活性其他记录参数包括：（1）术前凝血参数：INR、APTT、PT、Hb、PLT计数（2）观察指标：术中失血、输血、肝素总量、鱼精蛋白剂量、CPB时间、机械通气时间、主动脉阻断时间、CPB期间的最低体温、ICU住院时间、住院时间。

（3）术后30天房颤、心梗、手术、肾功能衰竭、死亡情况统计分析尽管分组并非随机，但术后随访人员并不知晓患者分组情况连续数据用均数±SD表示，分类数据用频率和百分比表示所有连续数据均进行正态性评估，并用单因素方差分析或Kruskal-Wallis检验进行组间比较。

对于组间显著不同的客观参数，采用Pearson 卡方检验或Fi网络营销推广引流技术sher确切概率法检验对组间差异进行评估使用美国旧金山的IBM v18.0进行统计分析，P＜0.05具有统计学意义结果：共纳入195例患者，初始剂量肝素（2.5mg/kg）后，ACT＜480s的患者32例（16.9%），480≤ACT≤750s患者108例（55.4%），ACT＞750s患者55例（28.2%）。

各组患者在年龄、性别、种族、BMI、吸烟、EuroSCORE、术前凝血、手术类型、并发症、ICU住院时间或住院时间等方面无显著差异同样，术后30天内短期死亡、心肌梗死、房颤或肾功能不全的发生率也无明显差异。

（表1）

围术期肝素敏感性与术后出血C组患者的基础ACT与拮抗后ACT较A组与B组网络营销推广引流技术均显著延长给予初始剂量肝素后，ACT与HSI从A组到C组依次增高，组间差异有显著性各组患者术中失血、红细胞或血浆输注方面无统计学差异。

术后失血量B组较A组、C组降低20%-25%，差异有统计学意义A组肝素用量显著高于B、C组（表2）

AT-III与FX的mRNA水平AT-III mRNA水平从A组到C组逐渐上升，与肝素敏感性呈正相关；FX mRNA水平从A组到C组依次下降，与肝素敏感性呈负相关A组和C组之间存在显著差异（表3、图2）。

血浆AT-III和FX水平血浆FX水平与mRNA水平呈相同的下降趋势，C组与A、B组有显著差异（P<0.05）B组血浆中AT-III水平明显低于A组和C组（P < 网络营销推广引流技术0.05;表4、图3）讨论：临床经验显示肝素敏感性个体间差异很大，有文章表明肝素的半衰期个体间差异达4倍。

本研究旨在观察肝素敏感性与术后失血之间的关系肝素敏感性可以用肝素敏感性指数来表示，该指数反映了肝素剂量与ACT之间的量-效关系虽然这项研究纳入了术前凝血功能正常，近期未使用任何抗凝药的患者，但在初始标准剂量肝素后，ACT的差异还是很大。

根据ACT将患者分为3组，肝素敏感性评分如预期所料依次增加此外，三组患者的基础ACT也有同样的趋势，尽管差异很小，但仍有统计学差异本研究表明初始2.5mg/kg的肝素可以使83.6%的患者ACT达到CPB标准480s，16.4%的患者ACT＜480s，与既往网络营销推广引流技术研究一致。

B组术后失血较A、C组下降20%-25%，差异有统计学意义，提示肝素敏感性与术后失血密切相关值得注意的是A组术后24h失血量较大尽管A组女性患者的比例较多，而女性是术后出血增加的独立危险因素，但这并不会影响结果。

因为三组女性患者的比例差异无统计学意义，且对非女性患者的数据重新分析亦未改变结果肝素敏感性的机制研究可以指导个体化、更精确的肝素抗凝AT-III是抗凝系统中最重要的成分，FX位于内、外源性凝血系统的连接处，也是重要的促凝因子。

本研究表明AT-III和FX的表达可能与肝素敏感性有关Bull等人首先将ACT 300至600s定义为CPB的“安全区”北美的一项研究报告表明，临床上用网络营销推广引流技术于CPB的ACT范围从350到500s不等虽然在大多数CPB中心使用ACT＞480s，但在北美，大多数中心使用400到480s。

CPB期间的最佳ACT范围目前仍不清楚令人震惊的是，本研究表明，B组患者的术后失血量最低，该组满足CPB需要的肝素剂量最低，也不存在过度抗凝：这两个因素可能都与术后出血减少相关这些数据表明维持ACT在480s-750s是合适的。

相反，尽管A组患者初始剂量肝素后的ACT较短，但该组患者为使ACT达到480s所需的肝素剂量更多，其鱼精蛋白用量亦随之增加，这些均会增加术后出血与此同时，C组尽管不需要额外的肝素，术后出血也较多，提示该组存在过度抗凝（ACT＞750s）。

这些均网络营销推广引流技术提示对不同肝素敏感性的患者采用标准抗凝方案存在的局限性目前尚未建立CPB的最佳标准肝素剂量Johan等人研究表明，相对于常规剂量肝素，低剂量肝素可显著减少术后失血和输血Koster等人研究表明鱼精蛋白剂量随肝素剂量的增加而增加，但鱼精蛋白不能完全逆转肝素诱导的凝血障碍，而且高剂量鱼精蛋白本身可能导致术后出血。

Ellison等人发现肝素和鱼精蛋白联合抑制ADP和肾上腺素诱导的血小板聚集具体机制可能是在肝素存在的情况下，鱼精蛋白会诱发炎症反应，如补体和中性粒细胞的激活无论其机制如何，术后出血的差异主要是与肝素和鱼精蛋白的用量有关，而这是由患者肝素敏感性的差异所驱动的。

因此个体化肝素抗凝可能改善CP网络营销推广引流技术B患者的临床预后本研究存在一些局限性：第一，该研究探讨了AT-III、FX的mRNA与血浆蛋白水平和肝素敏感性之间的关系，但没有对蛋白质功能进行深入研究；第二，本研究根据ACT进行分组，导致了各组样本量不均衡；第三，尽管在统计学上不存在显著差异，但组间仍有一些重要差异（种族、性别、吸烟、高血压）可能会影响观察结果； 第四，数据在ICU收集，术后利尿和限液可能导致中度血液浓缩（术后Hb>100g/L）；第五，该研究样本量较小，需要大样本研究来验证。

总之，这项研究表明，围术期失血与肝素敏感性有关，而后者又与AT-III和FX的mRNA水平及FX的血浆水平有关单次标准剂量肝素后ACT 480s至75网络营销推广引流技术0s有助于减少围手术期失血需要追加肝素剂量或ACT＞750s均会增加术后出血。

因此，肝素敏感性可用于指导围术期个体化抗凝编者按心脏手术中抗凝相关问题一直存在争议肝素自从1915年发现以来，一直是CPB心脏手术的主要抗凝剂临床上CPB所给的肝素剂量在各医疗中心往往存在差异，较多地依赖临床医生地经验确定。

通常在监测基础ACT后单次给予300-400 U/kg的肝素，使ACT≥480s再实施体外循环手术但是相同剂量的肝素对不同患者的抗凝作用差异很大由于肝素敏感性的个体差异，这种常规剂量的肝素会导致临床抗凝的不精确，造成抗凝不足或过度。

有研究表明，肝素剂量使用不当会增加术后出血本文作者研究了肝素敏感性网络营销推广引流技术与术后出血之间的关系，并探索了肝素敏感性差异的潜在机制，有助于指导精准的个体化抗凝结果发现，术后失血与肝素敏感性有关，中度敏感患者术后出血最少；肝素敏感性的个体变异与AT-III和FX的mRNA和血浆水平有关。

需要注意的是，除了基因多态性外，肝素敏感性还与许多临床情况相关，如高龄、感染、血液稀释、低体温、血小板计数、术前抗凝药物的使用等等另外，作为肝素抗凝的拮抗剂，鱼精蛋白的使用也会对术后出血有显著影响鱼精蛋白本身有抗凝作用，而用量不足会出现肝素反跳，均会引起术后出血。

合理使用肝素及鱼精蛋白，需要准确测定肝素浓度其次，心脏手术中最常用ACT评价肝素抗凝效果用ACT监测肝素抗凝效果本身也有一定局网络营销推广引流技术限性，ACT值与实际肝素浓度相关性很差床旁（point of care POC）监测仪如Hepcon HMS系统通过使用鱼精蛋白滴定分析以计算肝素浓度。

高剂量凝血酶时间与肝素浓度有很好的相关性这些新的监测方法均有助于精确的肝素抗凝总之，采用何种更精确有效的监测方法以评价心脏手术中的肝素个体化应用，以及心脏手术后的抗凝作用的精准逆转，仍是有待解决的临床问题。

参考文献：1. Ma HP, Xu WF, Yu J, Wang J, Zheng H. Heparin sensitivity and postoperative blood loss in patients undergoing card网络营销推广引流技术iac surgery with cardiopulmonary bypass. Eur J Anaesthesiol. 2020;37(3):162–169.

2. Alexander B A Vonk, Dennis Veerhoek, et al. Individualized Heparin and Protamine Management Improves Rotational Thromboelastometric Parameters and Postoperative Hemostasis in Valve Surgery. J Cardiothorac Vasc Anesth.网络营销推广引流技术2014,28(2):235-241

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